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在这种困境下，陈其美在上海重整旗鼓。清朝末年，上海是兴旺发达的贸易港口，水陆交通便利，尤其是电信，更是便利。上海又是商务与人文荟集之处，作为新文化的中心，新书报杂志种类繁多。上海的外国租界，享有治外法权，清朝统治者在此无能为力。利用这些有利条件，陈其美大大利用自己性情豪放，交际甚广，长于组织，工于谋略等优势，在上海大刀阔斧地行动起来。正是陈其美在上海的反清活动，为同盟会在长江流域的发展打开了新的局面。因为陈其美在上海有社会基础，熟悉情况，后来委任为同盟会中部总会庶务部长，主持日常工作。
1911年10月10日武昌起义爆发，得知武昌首义的消息后，上海的革命党人开始加紧筹划起义事宜。参与筹备起义的有中国同盟会中部总会、光复会上海支部和上海商团公会三方力量，陈其美、李燮和等人是主要负责人。
11月3日上午11时，起义者率先占领闸北巡警总局。由于大势所趋，驻上海的清朝军警纷纷倒向革命党人。午后2时许，各路敢死队与商团武装数千人拥至西门外斜桥西园举行誓师大会，陈其美等人发表慷慨激昂的演说，宣布上海反清独立。起义军接着向上海县城猛攻，县知事衙门、道台衙门均很快被先后占领，上海县知事、道台逃入租界避难。至晚上8时，上海城厢内外已全部光复，但在攻打江南制造局时，意想不到的事发生了。
江南制造局位于上海县城南门外的高昌庙，创立于1865年，是当时国内生产新式武器的最大兵工厂之一。革命军若能将制造局控制在手，便不愁缺乏军火。此时的制造局总办张士珩所部卫队三百多人，都是安徽老乡，外人运动无法入手，必须硬碰硬地以武力去对付。防守制造局的除驻军外还有特别巡警队，同时在黄浦江中还泊有一艘炮艇，协同防御。
下午4时，陈其美另行组织一支百余人的敢死队前去攻打江南制造局，他们携带向商团公会借来的40支步枪、子弹若干发，以及自制的土炸弹数枚，由杨谱笙、高子白带队，陈其美随队督战。到了制造局门前，陈其美一方面是急于求成，一方面也是感到在大局已定的情形下，实在不必要造成敌我双方无谓的人员伤亡，于是他请各同志暂停攻击，自己则准备入局劝降。
等他进去之后，便消息杳然。实际上是他劝说无效，反被扣留了。当时陈其美进去劝说张士珩投降，免遭流血之祸，并晓以大义，说革命党已在外面围攻，声势赫赫。软硬兼施之下，不料张士珩丝毫不为所动，反将他五花大绑。陈其美见劝降办法行不通，只好束手待毙。
劝降失败，只得硬攻。下午5点，敢死队乘制造局放工时候，拥入局门。当时守军中的一部分人同情革命，但还有一小部分人在总办张士珩的督率下负隅顽抗。守军先放空枪以示警告，敢死队见没有子弹，便冲上前去投掷炸弹，守军于是以实弹射击，当场打死一人打伤二人，敢死队的进攻受挫。待击退革命党人后，得意洋洋的张士珩便要来杀陈其美，此时陈其美成了等待被处决的囚犯，危在旦夕。
当时制造局内有一个名叫张杏村的士兵，暗中支持革命，在局中充当内应，在旁边见陈其美生死系于一发之际，立即挺身而出说：“此人乃微弱书生，有何本事，杀不杀，无济于事，但他们党人很多，均不怕死，今若杀他，设异日他们专来找总办谋报复，可了不得。总办的少爷、小姐均在外居住，身家性命以及财产，也当顾虑。即我等在此自当同总办出力，设若革命党成功，他们必不饶恕我们。请总办想想，何不等到大事平定，再来杀他不迟，横直他在这里哪能跑得脱。”张士珩听了张杏村之言，觉得有些道理，才放弃了立即杀害陈其美的念头。
陈其美被扣押的消息不胫而走，传遍了上海，广大军民纷纷前来搭救陈其美。就连唱戏的伶人也率领同班同台演武戏的朋友提着刀枪棍棒，争先赴援。可见陈其美平时交游广阔。革命党人见救不出陈其美，就决定让敢死队再次攻局。起初局中仍以机关枪抵御，防守严密。不久，清军起义士兵和商团武装前来支援革命党人。制造局被团团围住，遭受到商团、敢死队与士兵数千人猛烈的攻击。起义军从防御薄弱的制造局后墙翻入，举火焚厂，局中顿时陷入慌乱，守军非逃即降。4日凌晨，清政府在上海的最后堡垒江南制造局终于被攻破了。总办张士珩见大势已去，携襄办乘小火轮逃往租界，仓皇逃命的他当然顾不上杀陈其美了。
起义军冲进制造局后，起初到处找不到陈其美，最后才在局后厕所旁一间储存废铁的小房间里发现了他。只见他席地而坐，被钉上了脚镣手铐，身体被粗麻绳绑在一张木凳上，头紧紧贴着墙壁，头发被钉在墙上，全身动弹不得。同志们赶紧把他放下来，打开脚镣手铐时，他早已周身麻木。至此，上海乃胜利光复。
在上海光复的影响下，11月5日，江苏省会苏州、浙江省会杭州几乎同时宣布独立。至12月2日，江浙沪革命联军攻克南京，长江下游一带全部光复。
上海光复后，由于领导起义的各革命团体互不统属，领导人们很快便陷入争权夺利之中。领导起义的核心人物是李燮和和陈其美两人，成为竞争沪军都督一职的对手。实际上李燮和在上海光复运动中也起了很大的作用。他早年加入过华兴会、光复会、同盟会，萍、醴、浏起义失败后亡命南洋，以教书为业，在华侨中威望很高。辛亥革命前他在上海策动新军，本来陈其美已和他约好共同起事，但陈其美以为上海唾手可得，就提前一天抢先进攻江南制造局，想抢光复上海的头功，结果连他本人都被俘。还是李燮和闻讯，急令光复军全力赴援，救出陈其美，上海才随之光复。
在都督人选上，同盟会方面竭力推举陈其美，帮会、报界和留日学生也都拥戴陈其美；光复会方面拥戴李燮和，淞沪一带的起义军警也支持他。在11月6日的会议上，正当众说纷纭、争持不下之时，帮会成员刘福彪突然举起一颗手榴弹大呼：“都督非选陈英士不可，否则我手榴弹一甩，大家同归于尽！”在这样的威胁下，其他人都屈服了，最后经过斡旋协商，大家同意由陈其美出任沪军都督。会议一结束，街头就出现了安民布告，上面赫然盖着沪军都督的大印，原来他早在起事前就已准备好了，陈其美“四捷”之名果然不虚。11月8日，中华民国军政府沪军都督府正式成立。
但李燮和不服，在吴淞也称军政分府都督，一时独立后的上海出现了两个军政府。陈其美曾派人刺杀李燮和，但没有成功。李燮和最后被迫离开上海，陈其美终于独享上海光复的胜利果实。
1912年3月，袁世凯当上中华民国大总统后，自然要解除革命党人的兵权。为了解除陈其美的兵权，袁世凯调他出任唐绍仪内阁的工商部总长，但因为他辞不就任，遂于7月被解除沪军都督之职。1913年3月宋教仁遭袁世凯派人暗杀，二次革命爆发，陈其美又被举为上海讨袁军总司令。
二次革命之前，袁世凯就早有准备，军力充足。国民党准备不足，仓促应战，因而在北洋军的打击下很快宣告失败。孙中山等革命党人只得流亡海外，躲避追杀。
二次革命失败后，袁世凯的北洋势力乘势向南方拓展，袁更倒行逆施下令通缉孙中山、黄兴、陈其美、朱执信、邓铿、李烈钧等数十人，并解散国民党，废止《约法》，国民党人遭受的迫害不可言宣。孙中山于1913年8月抵达日本，检讨二次革命的失败，认为并非袁世凯强大，而是国民党涣散，各行其是，不听中心领袖的指导所致。因此孙中山欲重组一个听命于中央领袖的政党。11月，陈其美应孙中山之命赴日本，支持孙中山另组中华革命党的事宜。
陈其美建议孙中山以帮会方式收纳中华革命党人，即所有入会人员都必须宣誓，如有背叛即赴死刑。虽然这个建议遭到了黄兴等革命元老的反对，但孙中山救国心切，还是接纳了。显然，这个组党行动本身已经与“民主共和”的观念相违背。
中华革命党声势日渐壮大，孙中山乃下令讨袁，令革命党同志潜伏各地暗中布置。是年10月陈其美与许崇智奉孙中山命潜伏广东，由东京路经上海，上海同志坚持要留陈其美在上海主持反袁工作，许崇智就上书孙中山，请准陈其美留在上海负责一切，孙中山答应了。当时上海镇守使是袁的死党郑汝成，有精兵数万扼长江咽喉，控制海军，为袁世凯的东南屏障。
陈其美和革命同志认为如果不除郑汝成，则上海形势将不利于反袁活动。11月10日是日本天皇登极典礼，驻沪日本总领事开会庆祝日皇登极，郑汝成因是上海军政最高首长，照例必须往贺，陈其美布置死士十余人，预伏于龙华到日本领事馆所经路线，英租界外白渡桥一线由精于枪法的王晓峰、王明山二人担任。10日晨，王晓峰持两支手枪，王明山怀两颗炸弹，埋伏在白渡桥侧。11时，郑汝成偕其司务长乘汽车来，将近外白渡桥，因为车辆拥挤，行驶缓慢。王明山以第一枚炸弹扔向郑车，未击中，炸弹爆炸声使行人仓皇逃避，郑的司机拟开快车，说时迟那时快，王明山再向车内掷出第二枚炸弹，轰隆一声，车盖爆裂，玻璃纷飞，郑汝成当场被击晕，车亦停驶，王晓峰攀附在车门上，用驳壳枪猛射郑头部十余发，郑当场就毙命。两位壮士击毙郑汝成后，神色自若，态度从容，弃枪就捕，从容赴义。
郑汝成是袁世凯的亲切死党，郑死后，袁世凯极为震动，令杨善德继任上海镇守使。杨没有郑精干，革命党人紧接着又发动12月5日的肇和兵舰起义。
肇和兵舰起义是陈其美一手策划的，总机关设在上海法租界霞飞路渔阳里五号，以蒋中正、吴忠信、杨庶堪等分任军事、财政、总务之责。
12月3日袁世凯欲运兵南下，命肇和舰于6日开赴广东。革命党认为肇和舰已运动成熟，如果听任其离去太可惜了，陈其美征得肇和舰长黄鸣球及舰上练习生陈可钧等的同意后，定于12月5日起义。由杨虎率领一部分同志占领肇和舰，猛轰制造局；由孙祥夫率一部分同志占领应瑞、通济两舰，为肇和舰做后援；制造局及城内一部分联络成熟的军警，立即响应。他们推选陈其美为淞沪司令长官，吴忠信为参谋长。5日下午4时，杨虎率海军陆战队同志30余人乘小汽艇袭取肇和，陈可钧等在舰上响应，顺利占领肇和舰，立即向陆上攻击。不幸另一支由孙祥夫率领的同志，所乘小汽轮没有照会，被租界巡捕房干涉，无法开出，不能按照计划占领应瑞及通济两舰。因此肇和舰遂陷于孤立无援的境地。陆上同志听闻肇和舰的炮声，按照原计划分别向电报局、电话局、巡警总局、工程总局等机关进攻，陈其美偕蒋中正督战，但袁军炮火猛烈，革命军伤亡众多，海上、陆上都无后援，导致功败垂成。
肇和起义失败以后，陈其美、蒋介石等人逃往日本。1915年袁世凯图谋复辟，蔡锷在云南发动护国战争，陈其美便想回国参加讨袁运动。据说陈其美在东京准备回国时，袁世凯曾派人前往游说，声称只要陈其美不过问国内政治，使资助他五十万元赴欧美考察。陈其美对游说者说：“我个人不需要这么多的钱，我想要这笔钱，无非是为了国家。一次付清，可以用作革命经费。”游说者说：“你错了，这笔钱不是想让你拿去革命，而是让你不要革命了。你如果拒绝了，那袁世凯就要把这笔款用于杀你。”
陈其美断然拒绝，坚持不接受这笔钱。回到上海后，袁世凯又许以重金，要陈其美离开上海，又被陈其美拒绝。袁世凯洪宪称帝后，东南方面最不放心的就是陈其美，因为陈其美在上海有实力有基础，又富于组织能力，号召声势并不下于蔡锷。自从蔡锷和唐继尧在云南起义后，袁所最担心的，就是陈其美回到上海响应。如果东南和西南联为一气，大局就要拱手相让了。为了保全东南，袁世凯势必要除掉陈其美。
陈其美在上海遇刺，是民初继宋教仁被刺后第二件革命党人被暗杀事件。这起刺杀案和袁世凯、冯国璋、张宗昌都有关系，不过这个案子没有像宋教仁被刺案那么有声有色。这件暗杀案是张宗昌奉袁世凯密令所主持的。
张宗昌是山东掖县人，家贫失学，父亲早亡，张宗昌因孤儿身份沦为市井无赖。18岁时前往东北，先在抚顺挖煤，后来去哈尔滨为赌场守卫，再后来来到海参崴当了胡匪，因为体格高大，膂力过大，擅长枪法，精于骑射，又天生一副绿林豪使的个性，交朋结友，挥金如土，所以很能得到当地流氓地痞的拥戴。
辛亥革命爆发时，黄兴派李徵五到东北去招兵。张宗昌的同乡王栋，平时喜欢看《三国演义》和《水浒》，也爱把这些故事讲给张听，张宗昌颇受影响。这时王栋听说李徵五是代表革命党来招兵买马的，便私下和张宗昌商量，让他投效革命。张宗昌当年根本也不清楚革命军是什么内容，不过知道革命是造反，又听说黄兴招兵买马，能号召一营人就可以当管带，在当时张宗昌看来，一个管带实在是很大的官儿了，因此他就和把兄弟们一说，大家都愿追随他。他便公然号召了一两千人，前往投奔李徵五，被编为管带，取道上海。这时上海已经光复，陈其美出任沪军都督，张宗昌部被编为骑兵团。二次革命后，黄兴离开南京，张宗昌无所适从，于是投靠江苏督军冯国璋，冯国璋派任张宗昌为副官长。
南京浦口的商埠筹备督办蔡某是袁世凯的心腹，袁志凯命蔡某物色一个可靠的人筹划暗杀陈其美的工作。蔡某和张宗昌是赌友，相知颇深。有一天，蔡某约张宗昌打牌，张宗昌赴约后只见蔡某独自一人，感到很奇怪。蔡某小心翼翼地把张宗昌引进内室，郑重地问他有没有胆子替袁世凯干一件重要的工作。张宗昌这时正屈居冯国璋部副官长之职，颇不得意，正想往上爬，一听到袁世凯有密令，立即答应下来。
袁世凯称帝后，冯国璋早就离心离德，但冯国璋要巩固东南，陈其美是他最大的威胁力量，因此冯国璋要除陈其美的立场和袁世凯是一致的。所以冯国璋听闻部下张宗昌奉袁世凯命刺杀陈其美的消息时，也表支持。
于是暗杀计划就开始蕴酿布署了。
再说陈其美，回到上海后，首先运动海军第二舰队开往沪淞一带，没能成功。随后又和革命党人商定于4月12日晚12时发炮。不料12日晚上天降大雨，大炮潮湿没法放响，直到第二天凌晨3点才放响一炮，致使陆海军都无法响应。5月份，蒋介石和杨虎率军攻占了吴淞要塞，但仅仅占领了5天，由于内部叛变，又告失败。陈其美在上海屡败屡起，经费来源日益困难。他极力设法筹集，但仍没筹得所需要的款项。
此时，陈其美经济窘困的情况被袁世凯的爪牙侦知，汇报给张宗昌，张宗昌于是找着了刺杀陈其美的门路。
张宗昌找到曾在他手下当过排长，且此时正属陈其美门下的老乡程子安，让程子安假装组织了一个鸿丰煤矿公司。张宗昌又收买了原同盟会会员李海秋，让李海秋对陈其美说：鸿丰煤矿公司有一块在广西的矿地，准备向外国抵押借款，数字可达百万元。购买的外商要求，必须有一位上海名流作保，才肯买；鸿丰煤矿公司希望由陈其美出面，事成之后，他们愿意拿出卖款的十分之四给陈其美作革命经费。陈其美正苦于无法筹款，在约见了许国霖、程子安几次后，便答应了。第二天，他就去虹口一家日本洋行，那经理是他的好友，听说这事，也热心撮合，向国内总公司拍发电报，述说情由。总公司总经理跟陈其美也熟识，当即复电同意向鸿丰煤矿公司贷款一百万元，并委托陈其美担任总公司代理人，代表日方跟鸿丰煤矿公司签约。
陈其美便与鸿丰公司约定于1916年5月18日签约。
凭空就得几十万，革命党人中的很多人表示怀疑，黄郛、吴文藻等人尤其不信，觉得鸿丰仅是为了一个证人，就出几十万，实在是太慷慨了，而且作保纯粹是商业上的事，没必要找像陈其美这样当过沪军都督、讨袁军总司令却又没什么财产之类的人出面。因此，他们都劝说陈其美应该先弄清虚实。
但陈其美却说：“我们湖州人有句俗话：‘和尚要钱连经也卖。’革命需要，财政枯竭，眼前悠悠万事，该冒的险也就得冒了。”
5月18日下午，陈其美乘坐一辆黄包车，来到法租界萨坡赛路十四号寓所；李海秋则和鸿丰公司办事人员程子安等5人坐小汽车来到。陈其美将程子安一行人迎入饭厅商谈事宜，双方交换了意向书。
就在陈其美低头看意向书的时刻，程子安迅速掏出手枪，对着陈其美连开几枪。第一颗子弹击中了陈其美的右颊下部口边，第二颗子弹在其右颊略上一寸之处，第三颗子弹击中右颊近眉端之处。
当时在寓所内的吴忠信、邵元冲听到枪声，立即拔枪冲出客厅，程子安等正往外逃，双方对射起来。凶手王介凡跑在最后，当即被打死，程子安、朱光明很快逃走，而许国霖跳上门前的一辆黄包车，让车夫快跑时，却被车夫当场掀翻在地，被捕获。
余建光等人冲进那间房子，把陈其美从地上扶起，只见他脸上血流如注，两颊微动，已经不能说话。不一会儿，他的心脏就停止了跳动，年仅39岁。
此时，袁世凯在上海的势力还很大，萨坡赛路14号房主只好将尸体搬放在门外，陈其美的亲友都不敢去认尸。
从电话中得知消息后，蒋介石急忙从新民里11号寓所赶来，这时陈其美的遗体已被抬出门外。陈其美的亲友不见踪影，陈其美孤零零的一具尸体躺在那儿，没人理会，可怜之至。蒋介石见状，好像被电触到一般，瞬间全身麻木，知觉顿失，过了一会儿，才本能地清醒过来。他此时很想悲哀一阵，但理智还是阻拦住了他。他迅速雇车将陈其美的遗体载到法租界自己的藏身之地，然后筹借款项，办理丧葬事宜。他准备了一些酒菜，点燃了香火蜡烛，祭奠盟兄。祭文中说到：“义弟蒋介石致祭于英亡义兄之灵前曰：呜呼，自今以后，世将无知我之深，受我之尊，如公者乎。两年以来，至今七载，其间所共者为何事，非安危共仗之国事乎？所约者何如辞，非生死相共之誓词乎？而乃一死一生，卒至国事未成，誓词未践，死者成仁成义，故无愧于一生，而生者守信践约，岂忍惜于一死。”情真意切，如泣如诉，令人潸然。
在陈其美遇难的第六天，蒋介石又写了一份《陈英士先生癸丑后之革命计划及事略》，将陈其美的反袁斗争做了个小结。8月13日，孙中山率黄兴、伍廷芳、唐昭仪等在上海法租界霞飞路尚贤堂举行“陈英士及癸丑以来诸烈士追悼大会”。会场上方悬“气壮山河”的横幅，左右两联是陈其美生前所作：
扶颠持危，事业争光日月，
成仁取义，俯仰无愧天人。
第二年5月，蒋介石又把陈的灵柩由上海运到浙江，归葬于吴兴太湖之滨，这里是陈其美故乡。蒋介石帮陈其美完成了最后一个心愿。
陈其美的一生功过皆有，身后毁誉不一。
他的过失主要体现在他在党派之争中对革命党人的迫害——1912年，陈其美因为与光复会首领陶成章进行权力之争，而派蒋介石与王竹卿刺杀陶成章。或许是冥冥中注定的，陈其美在暗杀了陶成章之后，自己也惨遭暗杀。
陶成章（1878—1912），字焕卿，浙江绍兴人，是光复会领袖之一。他幼年受过很好的旧式教育，后来又接受一些新学书籍，思想渐趋激进，开始萌发推翻满清统治，挽救祖国危亡的思想。陶成章在革命初期负责光复会联络苏、浙、皖、闽、赣五省的会党工作。他与下层社会有着广泛的联系，常用麻绳束腰，穿着草鞋，日行百里，奔走革命；多次组织武装起义，在革命党人中享有很高的名望和影响。1908年，陶成章两度下南洋宣传革命，结果与孙中山产生了误会。但在以武力推翻清王朝这一总的革命目标上，陶成章及光复会与孙中山及同盟会始终是一致的。
陈其美和陶成章的矛盾由来已久。由于陶成章痛恨那些上赌馆、逛妓院的勾当，在看到同盟会主要领导人之一的陈其美有这些癖好后，便多有微词，这让陈其美感到难堪，故而与他产生芥蒂。据说有一次，陈其美在... -->>
在这种困境下，陈其美在上海重整旗鼓。清朝末年，上海是兴旺发达的贸易港口，水陆交通便利，尤其是电信，更是便利。上海又是商务与人文荟集之处，作为新文化的中心，新书报杂志种类繁多。上海的外国租界，享有治外法权，清朝统治者在此无能为力。利用这些有利条件，陈其美大大利用自己性情豪放，交际甚广，长于组织，工于谋略等优势，在上海大刀阔斧地行动起来。正是陈其美在上海的反清活动，为同盟会在长江流域的发展打开了新的局面。因为陈其美在上海有社会基础，熟悉情况，后来委任为同盟会中部总会庶务部长，主持日常工作。
1911年10月10日武昌起义爆发，得知武昌首义的消息后，上海的革命党人开始加紧筹划起义事宜。参与筹备起义的有中国同盟会中部总会、光复会上海支部和上海商团公会三方力量，陈其美、李燮和等人是主要负责人。
11月3日上午11时，起义者率先占领闸北巡警总局。由于大势所趋，驻上海的清朝军警纷纷倒向革命党人。午后2时许，各路敢死队与商团武装数千人拥至西门外斜桥西园举行誓师大会，陈其美等人发表慷慨激昂的演说，宣布上海反清独立。起义军接着向上海县城猛攻，县知事衙门、道台衙门均很快被先后占领，上海县知事、道台逃入租界避难。至晚上8时，上海城厢内外已全部光复，但在攻打江南制造局时，意想不到的事发生了。
江南制造局位于上海县城南门外的高昌庙，创立于1865年，是当时国内生产新式武器的最大兵工厂之一。革命军若能将制造局控制在手，便不愁缺乏军火。此时的制造局总办张士珩所部卫队三百多人，都是安徽老乡，外人运动无法入手，必须硬碰硬地以武力去对付。防守制造局的除驻军外还有特别巡警队，同时在黄浦江中还泊有一艘炮艇，协同防御。
下午4时，陈其美另行组织一支百余人的敢死队前去攻打江南制造局，他们携带向商团公会借来的40支步枪、子弹若干发，以及自制的土炸弹数枚，由杨谱笙、高子白带队，陈其美随队督战。到了制造局门前，陈其美一方面是急于求成，一方面也是感到在大局已定的情形下，实在不必要造成敌我双方无谓的人员伤亡，于是他请各同志暂停攻击，自己则准备入局劝降。
等他进去之后，便消息杳然。实际上是他劝说无效，反被扣留了。当时陈其美进去劝说张士珩投降，免遭流血之祸，并晓以大义，说革命党已在外面围攻，声势赫赫。软硬兼施之下，不料张士珩丝毫不为所动，反将他五花大绑。陈其美见劝降办法行不通，只好束手待毙。
劝降失败，只得硬攻。下午5点，敢死队乘制造局放工时候，拥入局门。当时守军中的一部分人同情革命，但还有一小部分人在总办张士珩的督率下负隅顽抗。守军先放空枪以示警告，敢死队见没有子弹，便冲上前去投掷炸弹，守军于是以实弹射击，当场打死一人打伤二人，敢死队的进攻受挫。待击退革命党人后，得意洋洋的张士珩便要来杀陈其美，此时陈其美成了等待被处决的囚犯，危在旦夕。
当时制造局内有一个名叫张杏村的士兵，暗中支持革命，在局中充当内应，在旁边见陈其美生死系于一发之际，立即挺身而出说：“此人乃微弱书生，有何本事，杀不杀，无济于事，但他们党人很多，均不怕死，今若杀他，设异日他们专来找总办谋报复，可了不得。总办的少爷、小姐均在外居住，身家性命以及财产，也当顾虑。即我等在此自当同总办出力，设若革命党成功，他们必不饶恕我们。请总办想想，何不等到大事平定，再来杀他不迟，横直他在这里哪能跑得脱。”张士珩听了张杏村之言，觉得有些道理，才放弃了立即杀害陈其美的念头。
陈其美被扣押的消息不胫而走，传遍了上海，广大军民纷纷前来搭救陈其美。就连唱戏的伶人也率领同班同台演武戏的朋友提着刀枪棍棒，争先赴援。可见陈其美平时交游广阔。革命党人见救不出陈其美，就决定让敢死队再次攻局。起初局中仍以机关枪抵御，防守严密。不久，清军起义士兵和商团武装前来支援革命党人。制造局被团团围住，遭受到商团、敢死队与士兵数千人猛烈的攻击。起义军从防御薄弱的制造局后墙翻入，举火焚厂，局中顿时陷入慌乱，守军非逃即降。4日凌晨，清政府在上海的最后堡垒江南制造局终于被攻破了。总办张士珩见大势已去，携襄办乘小火轮逃往租界，仓皇逃命的他当然顾不上杀陈其美了。
起义军冲进制造局后，起初到处找不到陈其美，最后才在局后厕所旁一间储存废铁的小房间里发现了他。只见他席地而坐，被钉上了脚镣手铐，身体被粗麻绳绑在一张木凳上，头紧紧贴着墙壁，头发被钉在墙上，全身动弹不得。同志们赶紧把他放下来，打开脚镣手铐时，他早已周身麻木。至此，上海乃胜利光复。
在上海光复的影响下，11月5日，江苏省会苏州、浙江省会杭州几乎同时宣布独立。至12月2日，江浙沪革命联军攻克南京，长江下游一带全部光复。
上海光复后，由于领导起义的各革命团体互不统属，领导人们很快便陷入争权夺利之中。领导起义的核心人物是李燮和和陈其美两人，成为竞争沪军都督一职的对手。实际上李燮和在上海光复运动中也起了很大的作用。他早年加入过华兴会、光复会、同盟会，萍、醴、浏起义失败后亡命南洋，以教书为业，在华侨中威望很高。辛亥革命前他在上海策动新军，本来陈其美已和他约好共同起事，但陈其美以为上海唾手可得，就提前一天抢先进攻江南制造局，想抢光复上海的头功，结果连他本人都被俘。还是李燮和闻讯，急令光复军全力赴援，救出陈其美，上海才随之光复。
在都督人选上，同盟会方面竭力推举陈其美，帮会、报界和留日学生也都拥戴陈其美；光复会方面拥戴李燮和，淞沪一带的起义军警也支持他。在11月6日的会议上，正当众说纷纭、争持不下之时，帮会成员刘福彪突然举起一颗手榴弹大呼：“都督非选陈英士不可，否则我手榴弹一甩，大家同归于尽！”在这样的威胁下，其他人都屈服了，最后经过斡旋协商，大家同意由陈其美出任沪军都督。会议一结束，街头就出现了安民布告，上面赫然盖着沪军都督的大印，原来他早在起事前就已准备好了，陈其美“四捷”之名果然不虚。11月8日，中华民国军政府沪军都督府正式成立。
但李燮和不服，在吴淞也称军政分府都督，一时独立后的上海出现了两个军政府。陈其美曾派人刺杀李燮和，但没有成功。李燮和最后被迫离开上海，陈其美终于独享上海光复的胜利果实。
1912年3月，袁世凯当上中华民国大总统后，自然要解除革命党人的兵权。为了解除陈其美的兵权，袁世凯调他出任唐绍仪内阁的工商部总长，但因为他辞不就任，遂于7月被解除沪军都督之职。1913年3月宋教仁遭袁世凯派人暗杀，二次革命爆发，陈其美又被举为上海讨袁军总司令。
二次革命之前，袁世凯就早有准备，军力充足。国民党准备不足，仓促应战，因而在北洋军的打击下很快宣告失败。孙中山等革命党人只得流亡海外，躲避追杀。
二次革命失败后，袁世凯的北洋势力乘势向南方拓展，袁更倒行逆施下令通缉孙中山、黄兴、陈其美、朱执信、邓铿、李烈钧等数十人，并解散国民党，废止《约法》，国民党人遭受的迫害不可言宣。孙中山于1913年8月抵达日本，检讨二次革命的失败，认为并非袁世凯强大，而是国民党涣散，各行其是，不听中心领袖的指导所致。因此孙中山欲重组一个听命于中央领袖的政党。11月，陈其美应孙中山之命赴日本，支持孙中山另组中华革命党的事宜。
陈其美建议孙中山以帮会方式收纳中华革命党人，即所有入会人员都必须宣誓，如有背叛即赴死刑。虽然这个建议遭到了黄兴等革命元老的反对，但孙中山救国心切，还是接纳了。显然，这个组党行动本身已经与“民主共和”的观念相违背。
中华革命党声势日渐壮大，孙中山乃下令讨袁，令革命党同志潜伏各地暗中布置。是年10月陈其美与许崇智奉孙中山命潜伏广东，由东京路经上海，上海同志坚持要留陈其美在上海主持反袁工作，许崇智就上书孙中山，请准陈其美留在上海负责一切，孙中山答应了。当时上海镇守使是袁的死党郑汝成，有精兵数万扼长江咽喉，控制海军，为袁世凯的东南屏障。
陈其美和革命同志认为如果不除郑汝成，则上海形势将不利于反袁活动。11月10日是日本天皇登极典礼，驻沪日本总领事开会庆祝日皇登极，郑汝成因是上海军政最高首长，照例必须往贺，陈其美布置死士十余人，预伏于龙华到日本领事馆所经路线，英租界外白渡桥一线由精于枪法的王晓峰、王明山二人担任。10日晨，王晓峰持两支手枪，王明山怀两颗炸弹，埋伏在白渡桥侧。11时，郑汝成偕其司务长乘汽车来，将近外白渡桥，因为车辆拥挤，行驶缓慢。王明山以第一枚炸弹扔向郑车，未击中，炸弹爆炸声使行人仓皇逃避，郑的司机拟开快车，说时迟那时快，王明山再向车内掷出第二枚炸弹，轰隆一声，车盖爆裂，玻璃纷飞，郑汝成当场被击晕，车亦停驶，王晓峰攀附在车门上，用驳壳枪猛射郑头部十余发，郑当场就毙命。两位壮士击毙郑汝成后，神色自若，态度从容，弃枪就捕，从容赴义。
郑汝成是袁世凯的亲切死党，郑死后，袁世凯极为震动，令杨善德继任上海镇守使。杨没有郑精干，革命党人紧接着又发动12月5日的肇和兵舰起义。
肇和兵舰起义是陈其美一手策划的，总机关设在上海法租界霞飞路渔阳里五号，以蒋中正、吴忠信、杨庶堪等分任军事、财政、总务之责。
12月3日袁世凯欲运兵南下，命肇和舰于6日开赴广东。革命党认为肇和舰已运动成熟，如果听任其离去太可惜了，陈其美征得肇和舰长黄鸣球及舰上练习生陈可钧等的同意后，定于12月5日起义。由杨虎率领一部分同志占领肇和舰，猛轰制造局；由孙祥夫率一部分同志占领应瑞、通济两舰，为肇和舰做后援；制造局及城内一部分联络成熟的军警，立即响应。他们推选陈其美为淞沪司令长官，吴忠信为参谋长。5日下午4时，杨虎率海军陆战队同志30余人乘小汽艇袭取肇和，陈可钧等在舰上响应，顺利占领肇和舰，立即向陆上攻击。不幸另一支由孙祥夫率领的同志，所乘小汽轮没有照会，被租界巡捕房干涉，无法开出，不能按照计划占领应瑞及通济两舰。因此肇和舰遂陷于孤立无援的境地。陆上同志听闻肇和舰的炮声，按照原计划分别向电报局、电话局、巡警总局、工程总局等机关进攻，陈其美偕蒋中正督战，但袁军炮火猛烈，革命军伤亡众多，海上、陆上都无后援，导致功败垂成。
肇和起义失败以后，陈其美、蒋介石等人逃往日本。1915年袁世凯图谋复辟，蔡锷在云南发动护国战争，陈其美便想回国参加讨袁运动。据说陈其美在东京准备回国时，袁世凯曾派人前往游说，声称只要陈其美不过问国内政治，使资助他五十万元赴欧美考察。陈其美对游说者说：“我个人不需要这么多的钱，我想要这笔钱，无非是为了国家。一次付清，可以用作革命经费。”游说者说：“你错了，这笔钱不是想让你拿去革命，而是让你不要革命了。你如果拒绝了，那袁世凯就要把这笔款用于杀你。”
陈其美断然拒绝，坚持不接受这笔钱。回到上海后，袁世凯又许以重金，要陈其美离开上海，又被陈其美拒绝。袁世凯洪宪称帝后，东南方面最不放心的就是陈其美，因为陈其美在上海有实力有基础，又富于组织能力，号召声势并不下于蔡锷。自从蔡锷和唐继尧在云南起义后，袁所最担心的，就是陈其美回到上海响应。如果东南和西南联为一气，大局就要拱手相让了。为了保全东南，袁世凯势必要除掉陈其美。
陈其美在上海遇刺，是民初继宋教仁被刺后第二件革命党人被暗杀事件。这起刺杀案和袁世凯、冯国璋、张宗昌都有关系，不过这个案子没有像宋教仁被刺案那么有声有色。这件暗杀案是张宗昌奉袁世凯密令所主持的。
张宗昌是山东掖县人，家贫失学，父亲早亡，张宗昌因孤儿身份沦为市井无赖。18岁时前往东北，先在抚顺挖煤，后来去哈尔滨为赌场守卫，再后来来到海参崴当了胡匪，因为体格高大，膂力过大，擅长枪法，精于骑射，又天生一副绿林豪使的个性，交朋结友，挥金如土，所以很能得到当地流氓地痞的拥戴。
辛亥革命爆发时，黄兴派李徵五到东北去招兵。张宗昌的同乡王栋，平时喜欢看《三国演义》和《水浒》，也爱把这些故事讲给张听，张宗昌颇受影响。这时王栋听说李徵五是代表革命党来招兵买马的，便私下和张宗昌商量，让他投效革命。张宗昌当年根本也不清楚革命军是什么内容，不过知道革命是造反，又听说黄兴招兵买马，能号召一营人就可以当管带，在当时张宗昌看来，一个管带实在是很大的官儿了，因此他就和把兄弟们一说，大家都愿追随他。他便公然号召了一两千人，前往投奔李徵五，被编为管带，取道上海。这时上海已经光复，陈其美出任沪军都督，张宗昌部被编为骑兵团。二次革命后，黄兴离开南京，张宗昌无所适从，于是投靠江苏督军冯国璋，冯国璋派任张宗昌为副官长。
南京浦口的商埠筹备督办蔡某是袁世凯的心腹，袁志凯命蔡某物色一个可靠的人筹划暗杀陈其美的工作。蔡某和张宗昌是赌友，相知颇深。有一天，蔡某约张宗昌打牌，张宗昌赴约后只见蔡某独自一人，感到很奇怪。蔡某小心翼翼地把张宗昌引进内室，郑重地问他有没有胆子替袁世凯干一件重要的工作。张宗昌这时正屈居冯国璋部副官长之职，颇不得意，正想往上爬，一听到袁世凯有密令，立即答应下来。
袁世凯称帝后，冯国璋早就离心离德，但冯国璋要巩固东南，陈其美是他最大的威胁力量，因此冯国璋要除陈其美的立场和袁世凯是一致的。所以冯国璋听闻部下张宗昌奉袁世凯命刺杀陈其美的消息时，也表支持。
于是暗杀计划就开始蕴酿布署了。
再说陈其美，回到上海后，首先运动海军第二舰队开往沪淞一带，没能成功。随后又和革命党人商定于4月12日晚12时发炮。不料12日晚上天降大雨，大炮潮湿没法放响，直到第二天凌晨3点才放响一炮，致使陆海军都无法响应。5月份，蒋介石和杨虎率军攻占了吴淞要塞，但仅仅占领了5天，由于内部叛变，又告失败。陈其美在上海屡败屡起，经费来源日益困难。他极力设法筹集，但仍没筹得所需要的款项。
此时，陈其美经济窘困的情况被袁世凯的爪牙侦知，汇报给张宗昌，张宗昌于是找着了刺杀陈其美的门路。
张宗昌找到曾在他手下当过排长，且此时正属陈其美门下的老乡程子安，让程子安假装组织了一个鸿丰煤矿公司。张宗昌又收买了原同盟会会员李海秋，让李海秋对陈其美说：鸿丰煤矿公司有一块在广西的矿地，准备向外国抵押借款，数字可达百万元。购买的外商要求，必须有一位上海名流作保，才肯买；鸿丰煤矿公司希望由陈其美出面，事成之后，他们愿意拿出卖款的十分之四给陈其美作革命经费。陈其美正苦于无法筹款，在约见了许国霖、程子安几次后，便答应了。第二天，他就去虹口一家日本洋行，那经理是他的好友，听说这事，也热心撮合，向国内总公司拍发电报，述说情由。总公司总经理跟陈其美也熟识，当即复电同意向鸿丰煤矿公司贷款一百万元，并委托陈其美担任总公司代理人，代表日方跟鸿丰煤矿公司签约。
陈其美便与鸿丰公司约定于1916年5月18日签约。
凭空就得几十万，革命党人中的很多人表示怀疑，黄郛、吴文藻等人尤其不信，觉得鸿丰仅是为了一个证人，就出几十万，实在是太慷慨了，而且作保纯粹是商业上的事，没必要找像陈其美这样当过沪军都督、讨袁军总司令却又没什么财产之类的人出面。因此，他们都劝说陈其美应该先弄清虚实。
但陈其美却说：“我们湖州人有句俗话：‘和尚要钱连经也卖。’革命需要，财政枯竭，眼前悠悠万事，该冒的险也就得冒了。”
5月18日下午，陈其美乘坐一辆黄包车，来到法租界萨坡赛路十四号寓所；李海秋则和鸿丰公司办事人员程子安等5人坐小汽车来到。陈其美将程子安一行人迎入饭厅商谈事宜，双方交换了意向书。
就在陈其美低头看意向书的时刻，程子安迅速掏出手枪，对着陈其美连开几枪。第一颗子弹击中了陈其美的右颊下部口边，第二颗子弹在其右颊略上一寸之处，第三颗子弹击中右颊近眉端之处。
当时在寓所内的吴忠信、邵元冲听到枪声，立即拔枪冲出客厅，程子安等正往外逃，双方对射起来。凶手王介凡跑在最后，当即被打死，程子安、朱光明很快逃走，而许国霖跳上门前的一辆黄包车，让车夫快跑时，却被车夫当场掀翻在地，被捕获。
余建光等人冲进那间房子，把陈其美从地上扶起，只见他脸上血流如注，两颊微动，已经不能说话。不一会儿，他的心脏就停止了跳动，年仅39岁。
此时，袁世凯在上海的势力还很大，萨坡赛路14号房主只好将尸体搬放在门外，陈其美的亲友都不敢去认尸。
从电话中得知消息后，蒋介石急忙从新民里11号寓所赶来，这时陈其美的遗体已被抬出门外。陈其美的亲友不见踪影，陈其美孤零零的一具尸体躺在那儿，没人理会，可怜之至。蒋介石见状，好像被电触到一般，瞬间全身麻木，知觉顿失，过了一会儿，才本能地清醒过来。他此时很想悲哀一阵，但理智还是阻拦住了他。他迅速雇车将陈其美的遗体载到法租界自己的藏身之地，然后筹借款项，办理丧葬事宜。他准备了一些酒菜，点燃了香火蜡烛，祭奠盟兄。祭文中说到：“义弟蒋介石致祭于英亡义兄之灵前曰：呜呼，自今以后，世将无知我之深，受我之尊，如公者乎。两年以来，至今七载，其间所共者为何事，非安危共仗之国事乎？所约者何如辞，非生死相共之誓词乎？而乃一死一生，卒至国事未成，誓词未践，死者成仁成义，故无愧于一生，而生者守信践约，岂忍惜于一死。”情真意切，如泣如诉，令人潸然。
在陈其美遇难的第六天，蒋介石又写了一份《陈英士先生癸丑后之革命计划及事略》，将陈其美的反袁斗争做了个小结。8月13日，孙中山率黄兴、伍廷芳、唐昭仪等在上海法租界霞飞路尚贤堂举行“陈英士及癸丑以来诸烈士追悼大会”。会场上方悬“气壮山河”的横幅，左右两联是陈其美生前所作：
扶颠持危，事业争光日月，
成仁取义，俯仰无愧天人。
第二年5月，蒋介石又把陈的灵柩由上海运到浙江，归葬于吴兴太湖之滨，这里是陈其美故乡。蒋介石帮陈其美完成了最后一个心愿。
陈其美的一生功过皆有，身后毁誉不一。
他的过失主要体现在他在党派之争中对革命党人的迫害——1912年，陈其美因为与光复会首领陶成章进行权力之争，而派蒋介石与王竹卿刺杀陶成章。或许是冥冥中注定的，陈其美在暗杀了陶成章之后，自己也惨遭暗杀。
陶成章（1878—1912），字焕卿，浙江绍兴人，是光复会领袖之一。他幼年受过很好的旧式教育，后来又接受一些新学书籍，思想渐趋激进，开始萌发推翻满清统治，挽救祖国危亡的思想。陶成章在革命初期负责光复会联络苏、浙、皖、闽、赣五省的会党工作。他与下层社会有着广泛的联系，常用麻绳束腰，穿着草鞋，日行百里，奔走革命；多次组织武装起义，在革命党人中享有很高的名望和影响。1908年，陶成章两度下南洋宣传革命，结果与孙中山产生了误会。但在以武力推翻清王朝这一总的革命目标上，陶成章及光复会与孙中山及同盟会始终是一致的。
陈其美和陶成章的矛盾由来已久。由于陶成章痛恨那些上赌馆、逛妓院的勾当，在看到同盟会主要领导人之一的陈其美有这些癖好后，便多有微词，这让陈其美感到难堪，故而与他产生芥蒂。据说有一次，陈其美在... -->>
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